ASBMR RISING STAR AWARD 2016

TITOLO DEL PROGETTO ASBMR RISING STAR AWARD 2016 – Identificazione di un nuovo gene associato ad una forma di malattia ossea di Paget a trasmissione autosomico dominante con esordio precoce associata ad una maggiore severità clinica RESPONSABILE La Dott.ssa Daniela Merlotti ha ricevuto il prestigioso ASBMR RISING STAR AWARD, pari a $60.000. TEMPISTICA 36 mesi (variabile in base all'identificazione del nuovo gene candidato ed alla successiva caratterizzazione) PREMESSE La malattia ossea di Paget (PDB) è un disordine invalidante del metabolismo osseo che colpisce solitamente soggetti dopo i 50 anni di età. Si manifesta con l'ingrandimento e la deformazione in uno o più distretti ossei. Nel PDB, gli osteoclasti (deputati al riassorbimento osseo) e gli osteoblasti (responsabili della formazione ossea) non interagiscono in modo equilibrato. Ciò determina un osso fragile, dolente e maggiormente predisposto a deformità, osteoartrosi e fratture. Nelle fasi iniziali il PDB decorre senza evidente sintomatologia e la diagnosi viene generalmente effettuata tardivamente, alla comparsa delle suddette complicanze. Nonostante i recenti progressi, le cause della malattia non sono del tutto conosciute. È noto che nel 40% dei casi è trasmesso geneticamente. Sono state evidenziate mutazioni nel gene SQSTM1, che codifica per la proteina p62/sequestosoma (importante nella regolazione degli osteoclasti) in circa il 40% dei casi familiari di PDB. Inoltre, esiste un discreto numero di famiglie in cui non sono state trovate mutazioni in tale gene. OBIETTIVI Recentemente, abbiamo identificato un nuovo gene (ZNF687) associato ad una forma severa di malattia, il cui ruolo a livello osseo rimane sconosciuto. In questo progetto, verrà applicata la stessa metodologia ad una nuova famiglia con una grave forma di PDB ad insorgenza precoce e negativa per mutazioni sia in SQSTM1 che in ZNF687 al fine di identificare un nuovo gene associato alla patologia. Verranno, inoltre, eseguiti studi di biologia cellulare per caratterizzare meglio eventuali difetti a livello degli osteoclasti associati alla malattia in questa forma familiare di PDB. Ci aspettiamo, quindi, che i risultati di questo studio possano condurre ad un significativo miglioramento delle attuali strategie di prevenzione e cura di questa invalidante patologia e possibilmente di altre patologie scheletriche. - AIM 1: Identificazione di un nuovo gene associato ad una forma di PDB severo ad insorgenza precoce mediante tecnica Next generation Sequencing in una famiglia negativa per mutazioni a livello dei geni SQSTM1 e ZNF687 - AIM 2: Caratterizzazione di anomalie cellulari in preosteoclasti ed osteoclasti derivati da precursori circolanti (PBMCs) di familiari affetti provenienti dalla famiglia in esame con PDB severo ad insorgenza precoce.

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